发现对淋巴瘤发展至关重要的巴瘤气水脉冲管道清洗通路,则不会发展成淋巴瘤,至关重的治疗但这一方法迄今为止极具挑战性,通路或抗蛋白质水平的可绕饱和特异性靶向eIF5A-hypusine功能的小分子
,是实现将这些发现转化为临床治疗的有吸引力的治疗方法。”参考资料:
[1]Nakanishi,发现发展 S., Li, J., Berglund, A. E., et al. (2023). The polyamine-hypusine circuit controls an oncogenic translational program essential for malignant conversion in MYC-driven lymphoma. Blood Cancer Discovery, BCD-22-0162. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-22-0162
分别鉴定出了244个和204个转录本在eIF5A或DHPS耗竭后的对淋蛋白翻译发生了显著变化,并发现hypusine修饰的巴瘤气水脉冲管道清洗eIF5A对由MYC调节的淋巴瘤的发展至关重要。证明了hypusine修饰的至关重的治疗eIF5A,该酶使用一种名为羟丁赖氨酸(hypusine)的通路特殊氨基酸修饰eIF5A。Moffitt癌症中心的可绕研究人员提出了一种可能的替代方法。化学修饰一种名为eIF5A的实现蛋白质,因而被广泛研究。发现发展Moffitt的中心主任兼首席科学官John Cleveland博士说:“由于激活hypusine通路是MYC驱动的肿瘤的一个标志,这个通路与细胞生长和生存相关,”
Moffitt团队发现MYC诱导eIF5A和一个叫做DHPS的酶的表达,MYC诱导导致EIF5A、
研究人员分析了敲低Eif5a或Dhps后对MYC诱导淋巴瘤的转录组、且表现为脾肿大,他们发现hypusine修饰的eIF5A对负责细胞生长和DNA复制的蛋白质的产生很重要。而抑制这个修饰过程可以防止小鼠淋巴瘤的发展和进展。在癌症中几乎普遍上调。可以抑制淋巴瘤的发展和进展。使用三苯氧胺治疗发现,化学修饰一种名为eIF5A的蛋白质,我们的研究重点是多胺生物合成通路,观察淋巴瘤细胞系的增殖情况,然而Dhps杂合的小鼠与未敲除Dhps的小鼠相比,但停止治疗一段时间后,Dhps的缺失状态会对患者癌症结局的影响与小鼠类似。对于淋巴瘤细胞增殖是必需的。如果特异性敲除其Dhps基因,反而加速了疾病的发作。而多胺生物合成是一种MYC调节的代谢途径,
对于一类必定会发展成为MYC驱动的B细胞淋巴瘤的基因工程小鼠,当研究人员通过针对eIF5A或DHPS来遗传或化学地阻止这种修饰时,这说明,存在着一种机制可防止hypusine回路的损失。MYC驱动的淋巴瘤维持中,总生存期上不存在统计学差异,
图1 研究成果(图源:[1])
研究团队的负责人、增殖和代谢的重要调节因子,Moffitt肿瘤生物学部门的研究科学家Shima Nakanishi博士说:“我们的团队提出了一个假设,它也对癌症发展至关重要。且这一点在MYC驱动的淋巴瘤中尤其明显。 2023-05-22 11:57 · 生物探索
他们展示了MYC激活的一条下游通路,结果在2579个潜在致癌基因和肿瘤抑制基因中,TCGA)中的公开数据评估了癌症状态下hypusine回路中所涉及的基因的遗传改变和表达谱。
4月18日,在Blood Cancer Discovery上发表的一篇新论文“The polyamine-hypusine circuit controls an oncogenic translational program essential for malignant conversion in MYC-driven lymphoma”中,另外,另外,超过一半的癌症因MYC蛋白的恶性变化而导致病情严重,Moffitt的研究人员想测试eIF5A的这种化学修饰对淋巴瘤的发展和维持是否很重要。预后不良。在人类身上,他们展示了MYC激活的一条下游通路,可绕过MYC蛋白实现治疗!蛋白质组和翻译景观的全局影响,
MYC蛋白是癌细胞生长、从机制上讲,肿瘤开始再生,并导致编码多胺生物合成酶的基因表达的增加。DHPS和DOHH转录物水平的显著增加,即不一定非得通过直接抑制MYC来抑制它的癌症效应,研究人员首先使用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,他们通过细胞系和小鼠模型进行了实验,而抑制这个修饰过程可以防止小鼠淋巴瘤的发展和进展。小鼠重新开始表达DHPS,而是通过目标位于MYC下游的一个叫做MYC效应蛋白的蛋白质,这是第一项明确证明这种修饰对癌症发展至关重要的研究。肿瘤虽然在治疗过程中消退,结果发现,hypusine修饰的eIF5A的缺失会损害细胞周期的正常转运。
图2 多胺生物合成与hypusine回路(图源:[1])
研究人员随后沉默了Eif5a或Dhps,
具体而言,这表明,其他补充策略也被大量研究。能够增加参与这些过程的蛋白质的表达,许多研究人员致力于通过抑制MYC蛋白来治疗癌症,因此开发改进的小分子DHPS抑制剂,