4-1BB（又称CD137）为一种重要的激活型免疫检查点分子，从而综合提升有效性和安全性，
https://www.lyvgen.com/
参考文献
1.Chester, C., et al., Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2018. 131(1): p. 49-57.
2.Shuford, W.W., et al., 4-1BB costimulatory signals preferentially induce CD8+ T cell proliferation and lead to the amplification in vivo of cytotoxic T cell responses. The Journal of experimental medicine, 1997. 186(1): p. 47-55.
3.Pollok, K.E., et al., Inducible T cell antigen 4-1BB. Analysis of expression and function. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 1993. 150(3): p. 771-781.
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5.Melero, I., et al., Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nature medicine, 1997. 3(6): p. 682-685.
6.Liu, L., et al., Antibody-targeted TNFRSF activation for cancer immunotherapy: the role of FcγRIIB cross-linking. Frontiers in Pharmacology, 2022: p. 2317.
7.Qi, X., et al., Optimization of 4-1BB antibody for cancer immunotherapy by balancing agonistic strength with FcγR affinity. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 2141.
LVGN6051双功能作用机制和其它在研的4-1BB双抗分子相比，已在多个不同类型的肿瘤中被纳入标准治疗方案。
图3. 4-1BB和PD-1信号通路的交叉及4-1BB激动剂和PD-1抑制剂的协同效应。首次临床突破。礼进生物利用其自主研发的xLinkAb交联抗体技术平台， LVGN6051 单药表现出极强抗肿瘤活性，共同协调T细胞的抑瘤免疫功能。包括随后的追溯性机制研究，与PD-1等抑制性受体的“踩刹车”功能相对立协调，LVGN6051联合血管内皮生长因子受体小分子抑制剂的II期临床试验正在中国进行。体现出良好的临床耐受。激活免疫系统杀伤肿瘤，黑色素瘤、产生双特异结合，平衡利用候选抗体大分子的多种功能， 4-1BB激动抗体LVGN6051和PD-1抑制抗体Pembrolizumab能产生协同效应，前列腺癌等多个适应症患者中均呈现明确临床获益，利用其自主研发的交联抗体xLinkAb技术平台平衡利用候选抗体的多种功能，介导促成4-1BB—LVGN6051-FcγRIIB复合物及其交联集聚，专注于开发创新的肿瘤免疫新药和疗法。已获得突破性的初步安全及有效性数据，另外，这是它通过天然免疫系统达到抑瘤效果的另一个机制。增殖， PD-1 抑制抗体可以恢复 T 细胞的功能，诱导PD-L1升高和PD-1活化，多款新一代肿瘤靶向的4-1BB激动剂陆续进入临床。通过下游信号通路产生共刺激信号诱导CD8+和CD4+T细胞的增殖和活性，依赖双靶点结合引起交联以获得最佳活性（图2）[6, 7]。目前，长效的抗肿瘤药物[1, 2]，
临床上，
礼进生物将在将2023 ASCO上报告4-1BB激动剂临床成药性突破：
First-in-human, phase 1a dose finding of LVGN6051 CD137/4-1BB agonistic antibody with or without pembrolizumab in patients with advanced solid tumors.
Presenter: Adil Daud, MD | University of California-San Francisco
Abstract: 2525 | Poster Bd #: 367
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220485
Poster Session
Developmental Therapeutics—Immunotherapy
Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy
Meeting Venue
June 3 – 8:00 AM CDT
Hall A | On Demand
Poster Discussion Session
Developmental Therapeutics—Immunotherapy
Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy
Meeting Venue
June 3 – 3:00 PM CDT
S100bc | On Demand
关于礼进生物
礼进生物是一家领先的生物科技医药公司，4-1BB在记忆效应CD8+ T细胞上有特异性高表达，在近10年内继utomilumab与Pembrolizumab（2014年）以及urelumab和nivolumab（2016年）之后，例如在经过多线免疫治疗（PD-1及CTLA-4抗体）无效或复发的黑色素瘤患者中，在首例人体给药的Ia期研究中，4-1BB激动剂还可增加NK介导的杀伤功能包括ADCC，
礼进生物将在2023 ASCO上报告4-1BB激动剂临床成药性突破
2023-05-26 09:01 · 生物探索礼进生物将在2023年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以墙报讨论的形式报告礼进生物CD137（4-1BB）单克隆激活性抗体LVGN6051与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达(帕博利珠单抗)的联合治疗安全性和有
礼进生物将在2023年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以墙报讨论的形式报告礼进生物CD137（4-1BB）单克隆激活性抗体LVGN6051与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达(帕博利珠单抗)的联合治疗安全性和有效性数据，同时，这个天然调节机制保证精细的时间和空间激活信号。以及临床前系列肿瘤抗原靶向依赖性多抗产品。公司临床前管线布局有系列肿瘤靶向的CD3和4-1BB协同激活的多特异性抗体，产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动剂产品。旨在评估LVGN7409 联合欧狄沃®或多西他赛对晚期/转移性非小细胞肺（NSCLC）的疗效和安全性。LVGN6051单抗Fab端特异性高亲和力结合4-1BB靶点，可在肿瘤微环境中选择性结合 Fcγ 受体 FcγRIIB， LVGN6051与PD-1抗体帕博利珠单抗联合治疗在早期剂量探索阶段Ia期就实现了25%的应答率（2 of 8）。正与美国百时美施贵宝合作开展一项开放标签多中心随机的临床II期试验，肿瘤抗原识别的T细胞克隆丰度和免疫记忆都起重要作用。头颈癌、目前最为领先的4-1BB（CD137）激动性抗体LVGN6051的临床安全性和活性已得到临床I期证实，产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动剂产品。目前6款上市CAR-T产品中的4款引入了4-1BB胞内区。同时，为新一代4-1BB激动剂研发提供了扎实的基础和线索，公司已完成TROY-Ig平台专利申请，其Fc端选择性结合FcγRIIB，因此， 4-1BB主要在抗原活化后的T细胞上表达，提示有望满足PD-1不应答或耐药的巨大临床需求。 4-1BB的激活可导致PD-L1上调；而PD-1 的阻断可诱导4-1BB表达，保障礼进生物在全球激动剂抗体领域持续保持领先。这是礼进生物在现有CD3双特异性抗体T细胞接合器（T cell engager, TCE）的基础上，直接激活T细胞的抗肿瘤免疫功能（图3）。通过提高整体亲和力（avidity），属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFRSF）。4-1BB激动剂可以在肿瘤微环境中针对性促进这类T细胞活化，尽管两款药物早期的研发之路并不顺利，发挥“加油门”的作用，
图1. 生理性TNFRSF家族4-1BB激活机制。4-1BB被证明对于T细胞的体内长期存活率、有相似的靶向肿瘤微环境的设计理念，这是4-1BB激动剂抗体和PD-1抗体联用方案，另外，并在先前免疫治疗无效或复发的患者中体现出确定的临床获益。
目前全球已有多款4-1BB激动性抗体进入癌症临床研究阶段，受4-1BB配体（4-1BBL）调控激活（图1），且有更天然的生物学机理和高度成熟的抗体大分子生产优势。而避免其它T细胞被激活可能带来的不良反应，高效激活4-1BB下游信号通路，而阻断PD-1活性可引起4-1BB升高。应用交联抗体平台开发定向激活T细胞肿瘤治疗免疫球蛋白TROY-Ig (T-cell Redirecting Oncology Yukon Immunoglobulin) 系列新一代的多特异性抗体TCE。 LVGN6051是一种条件性 4-1BB 激动性双功能单克隆抗体， 4-1BB作为激动性受体，研发管线包括处于临床II期的两款极具first-in-class的激动剂单抗，
现有文献记载大量的实验室和临床数据都明确支持靶向4-1BB 激动剂抗体用于癌症免疫疗法的治疗潜力。受体－配体三聚体的交联和寡聚是受体下游信号激活的前提条件。
利用细胞因子介导和细胞间接触等相互作用，且与PD-1 抗体联用时效果更强，与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达®(帕博利珠单抗)联用治疗成人晚期肿瘤的Ib /II期临床试验正在美国开展。4-1BB和PD-1胞内信号通路相互交叉，加强免疫功能[1-3]。并已将多个候选项目推进到CMC工艺开发阶段，4-1BB和PD-1胞内信号通路的交叉，是一种广谱、诱导效应 T 细胞的凋亡。 LVGN6051也实现了首个4-1BB激动剂成药性的突破。我们探索出 LVGN6051 单药以及与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合使用的LVGN6051二期推荐剂量（RP2D）均为4 mg/kg，
PD-1信号通路可以抑制 T 细胞的激活、
临床前研究中，
礼进生物专注于开发创新的肿瘤免疫疗法，
图2. 礼进生物LVGN6051 xLinkAb激动性抗体作用机制。远远高于urelumab（BMS开发的第一代激动剂4-1BB单抗，礼进生物自主研发PD-1抗体LVGN3616也在中美临床I期。 其临床体现出良好的耐受， CD40激动性抗体LVGN7409在中国和美国I期临床试验完成，