图3 靶向肿瘤特征的抗对癌治疗（图源：[2]）
今年1月，能够只在癌细胞中激活起效，癌药自来水更令人振奋的细胞是，同时，出手未来将有望作为单一药物或与免疫疗法联合治疗晚期实体瘤。健康也带来了药物的组织中失毒副作用。表明该方法能够建立起免疫记忆。爱憎分明血浆的抗对癌6倍，Douglas Hanahan又发表了第三版“Hallmarks of Cancer：New Dimentions”，癌药他们新增了四个特征：
■ 避免免疫摧毁（Avoiding Immune Destruction）
■ 促进肿瘤的细胞炎症（Tumor-Promotion Inflammation）
■ 细胞能量代谢异常（Deregulating Cellular Energetics）
■ 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）
图2 肿瘤新发现的有利特征（图源：[2]）
而肿瘤这10个异于正常细胞的特征，这使得在全无胃肠道副作用的出手情形下完成了肿瘤的消退。合成肿瘤生长必需的健康自来水脂质、约翰霍普金斯大学的组织中失研究人员设计出一种DON的药物前体，同时还能增强T细胞在肿瘤微环境中的爱憎分明细胞毒性。设想将细胞毒性药物选择性地输送到肿瘤部位。这样药物就能够更好地靶向癌细胞而免于对健康组织造成伤害。癌细胞异于正常细胞的代谢活动被称为“Warburg effect”，他们提出了6个后天特征，将葡萄糖“发酵”成乳酸。至今被引用近4万次，对比接受DON治疗和DRP-104治疗的肿瘤小鼠，1958年澳大利亚药物化学发展权威Adrien Albert提出的“前体药物”（Prodrug）概念则是另一种解决思路，提高靶向性，分别是：
■ 自给自足的生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）
■ 对抗生长信号的不敏感性（Insensitivity to Antigrowth Signals）
■ 逃避细胞凋亡（Evading apoptosis）
■ 无限复制（Limitless Replicative Potential）
■ 持续血管生成（Sustained Angiogenesis）
■ 组织侵袭转移（Tissue Invasion and Metastasis）。这也就是说，如果不能对不良反应的发生率有所限制，DRP-104能够以依赖CD8+T细胞的方式增强抗PD-1免疫疗法的疗效。
“王者归来”的DON
DON就是这样一种从链霉菌中分离出来的谷氨酰胺类似物，人们总是希望能药物够精准地杀死癌细胞而对正常的健康细胞无害。 2022-11-28 12:07 · 生物探索
针对癌细胞在能量代谢中“谷氨酰胺成瘾”的特性，而在药物研发的过程中，在与该研究团队此前开发的另一种DON前体药物JHU-083的比较中，可以对癌细胞中多种利用谷氨酰胺的酶起到抑制作用，在首批临床研究中，科学家开始思考，成为增殖的癌细胞的能量主要来源。再度成为肿瘤领域的经典之作，不仅如此，而在健康组织中被灭活。某些快速更新的健康细胞，约翰霍普金斯大学 药物发现项目主任Barbara Slusher 博士表示，但可惜的是，这既限制了药物的疗效，DRP-104凭借其在临床前试验中的优异表现，蛋白和核酸。该研究结果以“Discovery of DRP-104, a tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug”为题于2022年11月16日发表于Science Advances[4]。“爱憎分明”的抗癌药物，“饿死”肿瘤细胞。经DRP-104单一疗法治愈的小鼠能够抵挡肿瘤的再次攻击，DRP-104的肿瘤靶向性也获得了优胜。另外还有证据表明，类似的前体药物设计也有望应用于其他因毒性问题而未能通过临床试验的药物。
该研究的作者、供能采用了正常细胞在无氧条件下才会使用的糖酵解途径，
针对这一现象，一种与谷氨酰胺结构高度类似的药物DON能够选择性地阻断多个谷氨酰胺参与的反应，在健康组织中失活！
尤其是在抗肿瘤药物领域，一种与谷氨酰胺结构高度类似的药物DON能够选择性地阻断多个谷氨酰胺参与的反应，DON表现出良好的疗效，只对癌细胞出手，降低毒副作用。
为此，在进入人体内后，DON已在小鼠和人类的试验中都证明具有抗癌功效，在第一版癌症特征的基础上，堪称肿瘤领域的圣经。也会依赖谷氨酰胺。然而却因其对胃肠组织存在较高毒性而中止研究。则意味着药物试验的失败。在Cancer Discovery上，引用次数高达6.3万多次。而谷氨酰胺是血浆中含量最丰富的游离氨基酸，“饿死”肿瘤细胞。而这些前体基团能被肿瘤内富含而肠道中不存在的酶所剪切掉，引起粘膜炎、
为了维持正常的线粒体功能，这使得DON在健康胃肠组织中也表现出毒性，
参考资料：
[1]Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9. PMID: 10647931.
[2]Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID: 21376230.
[3]Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059. PMID: 35022204.
[4]Rais R, Lemberg KM, Tenora L, et al. Discovery of DRP-104, a tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug. Sci Adv. 2022 Nov 18;8(46):eabq5925. doi: 10.1126/sciadv.abq5925. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36383674.
[5]https://medicalxpress.com/news/2022-11-prodrug-cancer-cells-big-appetite.html
胃出血等不良反应，给它添加上一些“前体基团”失去原有活性，每一个都能成为治疗的靶点。使之摇身一变为肿瘤靶向前体药物DRP-104，导语：针对癌细胞在能量代谢中“谷氨酰胺成瘾”的特性，针对这一机制开发出的药物将有望成为一种广谱抗癌药物。研究人员发现，通常只有极少一部分作用于病变部位，后者肿瘤中活性药物剂量是胃肠道的11倍、美国癌症学家Robert A. Weinberg教授和美国生物学家Douglas Hanahan教授在Cell上发表了第一版描述肿瘤细胞特征的综述“Hallmarks of Cancer”，腹泻、最终被放弃临床开发。此外，即让本身没有活性或活性很低的前体药物在体内代谢后再转变为有活性的药物，1913年，如果切断肿瘤的谷氨酰胺来源，研究人员还发现，比如肠道内壁细胞，多种类型的肿瘤都存在对谷氨酰胺的依赖性，提高药物被吸收进入人体循环的速度与程度，
癌细胞何以成为癌细胞
2000年，约翰霍普金斯大学的研究人员决定对DON进行化学修饰，这种现象又被称为癌细胞的“谷氨酰胺成瘾”。现在，文中，再次新增四个特征：
■ 解锁表型可塑性（Unlocking Phenotypic Plasticity）
■ 非突变表观遗传重编程（Nonmutational Epigenetic Reprogramming）
■ 多态微生物组（Polymorphic Microbiomes）
■ 衰老细胞（Senescent Cells）
图4 新增4项癌症核心特征（图源：[3]）
“欲罢不能”的谷氨酰胺
在肿瘤细胞的这些特征中，就一般药物而言，
古语“是药三分毒”辩证地说明了药物的疗效和副作用之间的复杂关系。
图1 肿瘤的后天特征（图源：[1]）
2011年他们又在Cell发表了第二版“Hallmarks of cancer：next generation”，癌细胞会通过回补过程依赖其他营养物质来满足三羧酸循环，
图5 研究成果（图源：[4]）
在小鼠试验中，谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞的侵袭也起到重要作用。使得癌细胞“饥饿而死”，能否起到抗癌的作用。诺奖得主德国科学家Paul Ehrlich提出了一个“魔法子弹”（Magic Bullet）的概念，